巨擘期刊《当然·医学》的一篇征询论文，陈述了一例特有的“AD脱逃者”。

在其眷属中，先后有12东谈主在50岁把握患上AD，而这位75岁的“天选之东谈主”，大脑虽有病理标记，却于今无任何症状。

科学家但愿通过分析其基因等多维信息，揭开他为何能“脱逃”的微妙，并寻找可用于群众防护、降速AD的计策。

撰文 | 凌骏

往常十多年间，既不是患者，也不是大夫的75岁谈格·惠特尼（Doug Whitney），成为了（AD）征询鸿沟的焦点东谈主物。

科学家们在他身上发现，从基因角度，固执的发生险些不行幸免，可他的大脑却另有盘算。

惠特尼来自一个大型遗传性AD眷属，本该在50岁把握就发病的他，于今仍看护着机敏的念念维和意见的追想。2011年，他来到华盛顿大学医学中心，自发成为东谈主体征询的对象。

在合手续跟踪了14年后，本年岁首，征询东谈主员在《当然·医学》发布看望纪律，一系列玄妙且复杂的成分相互重迭、影响，保护惠特尼免于了AD的侵袭。

征询东谈主员将惠特尼称为“AD脱逃者”。“咱们的主见，是要找到他领有极端基因稳当力的确切原因，这将为整个东谈主提供防护AD的有用范例。”遗传性阿尔茨海默病网罗（DIAN）主任、神经学家Randall Bateman讲明称。

脱逃“基因气运”的东谈主

每隔一段时候，惠特尼都会赶赴离家3000多公里外的华盛顿大学医学中心。

在哪里，大夫将对他进行腰椎穿刺，索求脑脊液进行搜检。惠特尼还要接收发射性示踪剂打针，以便大夫更好地在影像学扫描中不雅察大脑。

每次的随访为期3天，包含了领路评估、神经搜检、血液检测等。征询东谈主员笃信，惠特尼的体内，存在某种叛逆阿尔茨海默病（AD）的终极谜底，他们想找到这种“微妙配方”。

图源：纽约时报

AD，俗称老年固执，简略影响全球5500万东谈主，跟着疾病进展，患者将慢慢失去领路和行为智力，现在尚无调整本领。有征询自满，患者从固执症状早期发展至中、晚期直至死一火，平均仅8到10年。

大多数AD属于赋闲性AD，发病原因不解。但还有约1%属于眷属遗传性AD，是由三种基因突变中的其中一种导致。

而惠特尼眷属，恰是好意思国最大的佩戴AD致病基因突变的眷属。他们存在着一种名为早老素2（PSEN2）基因的突变，佩戴这种突变的东谈主险些100%会发病，惠特尼母亲和她的13个兄弟姐妹，有12东谈主患上了AD。

“历史上莫得东谈主能躲过这一劫。”惠特尼在接收采访时默示。但他却作念到了，亦然现在全球已知尚存于世、惟一脱逃了“AD基因气运”的东谈主。

发表在《当然·医学》的“惠特尼征询”自满，2011年征询驱动于今，惠特尼长期能意见形貌降活命中重要事件的细节，方式和寝息贯通，行走自如，秉性也没出现变化。惠特尼还能独自开车出门、上班。评估发现，他的领路智力等方针的评分，较10多年前险些莫得改动。

此外，征询东谈主员还不雅察到，在并未使用任何针对性药物的情况下，惠特尼大脑中与领路智力下落等症状相关的AD致病卵白——Tau卵白的集中，险些整个覆没了。

成为东谈主体征询对象

惠特尼很早就作念好了成为又名AD患者的准备。

55岁时，惠特尼的母亲和兄弟接踵因AD离世，子女也愈发关心他的健康状态。但是物换星移，惠特尼莫得发生任何变化。

2011年，在得知了DIAN征询技俩正在开展后，惠特尼来到了华盛顿大学医学院中心，决定作念一次全面的搜检。

“他第一次来病院时，还是比眷属成员平均的发病年级擢升了10岁。”“惠特尼征询”的主要作家、行为神经学家Jorge Llibre Guerra讲明默示，大夫们理所诚然地认为，这是因为惠特尼并莫得遗传早老素2基因突变。

但纪律出乎整个东谈主预感，“咱们对他进行了三次检测，全部自满基因突变呈阳性。”Guerra讲明说。随后，大夫们劝服了惠特尼，隆重驱动了这项征询。

从致病机理上，早老素2基因突变，会影响体内相关酶的经常功能，形成强毒性的AD致病卵白——Aβ42比例升高。把柄Aβ级联假说，这会进一步导致卑劣Tau卵白形成神经纤维缠结，最终糟蹋大脑神经元。

惠特尼莫得逃过第一步。征询东谈主员发现，他的大脑中充满了有毒的Aβ卵白，同期由于活得够长，比拟其他物化的“突变者”，他的Aβ卵白含量或者率还要高得多。

但更进一步，惠特尼大脑中的Tau卵白却相配少，似乎有一股玄妙的力量，从中阻断了病理进展的经过。“咱们仅在他大脑左枕叶的局部范围，发现了Tau卵白集中。这一区域和视觉空间功能相关，在AD中不起主要作用。”Guerra讲明默示。

这一发现，也指向了一条极具后劲的AD休养旅途。

现在，针对AD药物开发的主流，聚会在致病通路的上游或卑劣，也便是平直对Aβ卵白或者Tau卵白“下手”。但惠特尼的大脑教导，中断“Aβ卵白”到“Tau卵白”的中间经过，有但愿拦阻AD发病、进展，为开发新疗法提供了有劲素质。

十余年抽丝剥茧

为了揭示惠特尼大脑的微妙，十余年里大夫们抽丝剥茧，从童年资格看望、环境败露到基因检测，“咱们用尽了一切本领，凡是合计可能有点相关的，都拿出来对他试了一遍。”DIAN主任、神经学家Randall Bateman讲明说。

图源：纽约时报

征询东谈主员发现，惠特尼存在数个他的患病支属所莫得的基因变异，其中有三种突变，可能和神经免疫或Tau卵白病理程度相关。

“惠特尼的炎症反馈比其他突变佩戴者要低，这意味着免疫系统可能驱动保护机制，幸免了大脑对Aβ卵白产生热烈反馈。”征询东谈主员称。但缺憾的是，由于顾惜访佛病例进行横向对比，现在还难以说明这些变异便是“保护性突变”。

另一个令东谈主无意的发现是，在惠特尼的脑脊液中，检测出了广泛的热休克卵白。

热休克卵白是一种在细胞碰到压力状态，如中毒、高温、缺氧等时应激产生的卵白质，能匡助其他卵白看护正确的三维结构、进行折叠、转运和开拓。“它可能拦阻了失实折叠的卵白质，尤其是Tau卵白，扩散到整个这个词大脑。”征询东谈主员称。

征询东谈主员意象，这种神奇的表象，偶然和惠特尼的责任资格相关。

热休克卵白的抒发与高温应激呈正相关，而惠特尼在一艘蒸汽能源船的机舱里责任了简略十年，哪里耐久保合手着接近40度的高温，可能导致了热休克卵白在他的体内不断集中。

此外，把柄“惠特尼征询”，他体内有28种代谢物的水平，与其他早老素2突变者权贵不同。通过进一步分析，征询东谈主员笃定了三条有生物学意旨的通路改动，它们在卵白质合成、抗朽迈和抗氧化机制中进展垂危作用。

“整个这些成分，以及还有其他尚未发现的成分，可能产生了协同作用，共同来保护他。”征询写谈。

造福东谈主类的契机

现在，对于惠特尼为何能成为“天选之东谈主”，尚无最终定论，征询仍在合手续鼓动之中。

Bateman讲明将“惠特尼征询”称为是“一次大叫”，旨在引起全球征询者的冷静，“咱们要告诉整个东谈主，这里有一个相配垂危的病例，辞谢错过，需要环球共同推动征询，最终措置AD这个世纪医学难题。”

DIAN征询贪图始于2008年，由华盛顿大学牵头，现在已袒护全球15个国度的40个地区、500多个遗传性AD家庭，不仅是全球限制最大的眷属性AD征询网罗，其征询效果也为攻克更常见的赋闲性AD提供了标的。

但不管最终纪律指向何方，大多数参与DIAN的家庭成员，可能等不到那一天的到来。在招募时，参与者也会被征求能否在身后捐献大脑，险些整个东谈主都承诺了。

“曾有一个年青男士进入了这项征询，其时他的病情还是恶化，母亲陪他一皆签署了大脑捐赠合同。”DIAN一位征询东谈主员默示，“对于他们而言，这是能赐与这个全国的终末礼物，咱们相配感恩。”

惠特尼的女儿布莱恩亦然早老素2突变的佩戴者，本年已53岁。但和父亲相似，他的健康状态依旧风雅，并动作又名消防员活跃在救灾一线。布莱恩也参与了DIAN征询贪图，“参与这类征询确乎令东谈主驻守，但这是一个回馈东谈主类的契机。”布莱恩说。

据了解，受惠特尼的启发，DIAN还正在驱动一项保护成分征询，旨在笃定影响症状发作年级的遗传、社会和环境成分，但愿为防护或降速世俗东谈主群领路智力的下落提供新的计策。

“要是咱们能够揭示背后的机制，就能尝试开发针对性的靶向疗法来叛逆AD，将保护惠特尼患上AD的调换成分，复制给全球更多的东谈主。” Guerra讲明说。

参考文件：

1:He Was Expected to Get Alzheimer’s 25 Years Ago. Why Hasn’t He?

https://www.nytimes.com/2025/10/07/health/alzheimers-gene-mutation.html

2:Patient defies genetic fate to avoid Alzheimer’s

https://hopecenter.wustl.edu/patient-defies-genetic-fate-to-avoid-alzheimers/

3:Patient defies genetic fate to avoid Alzheimer’s Study offers clues to treatment, prevention

https://medicine.washu.edu/news/patient-defies-genetic-fate-to-avoid-alzheimers/

4:Moment of promise

https://source.washu.edu/2024/04/moment-of-promise/

开首：医学界

运营：王奥雅

责编：汪 航

值班：文 慧

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